Апоптозная гибель клеток при заболевании – современное понимание NCCD 2023

Клеточная смерть и дифференцировка, том 30, страницы 1097–1154 (2023 г.) Процитировать эту статью

11 тысяч доступов

2 цитаты

93 Альтметрика

Подробности о метриках

Апоптоз — это форма регулируемой гибели клеток (RCD), в которой участвуют протеазы семейства каспаз. Фармакологические и генетические стратегии, которые экспериментально ингибируют или задерживают апоптоз в системах млекопитающих, выявили ключевой вклад этого процесса не только в (пост)эмбриональное развитие и гомеостаз взрослых тканей, но также и в этиологию множества заболеваний человека. В соответствии с этим представлением, в то время как дефекты молекулярного механизма апоптотической гибели клеток нарушают развитие организма и способствуют онкогенезу, необоснованная активация апоптоза способствует потере клеток и повреждению тканей в контексте различных неврологических, сердечно-сосудистых, почечных, печеночных, инфекционных, неопластических и тканевых заболеваний. воспалительные состояния. Здесь Номенклатурный комитет по клеточной смерти (NCCD) собрался, чтобы критически обобщить обширную доклиническую литературу, механистически связывающую основной апоптотический аппарат с гомеостазом организма в контексте заболевания.

Внутренний и внешний апоптоз представляют собой формы регулируемой гибели клеток (RCD), способствующие гибели клеток наряду с активацией протеаз семейства каспаз.

В организмах млекопитающих каспазы-палачи активируются после того, как клетки уже готовы умереть.

Апоптозом можно манипулировать генетическими или фармакологическими средствами, и было разработано множество генетически сконструированных животных моделей и фармакологических инструментов для модуляции апоптоза.

Апоптоз тесно вовлечен как в (пост)эмбриональное развитие, так и в гомеостаз взрослых тканей.

Нарушение регуляции апоптоза способствует онкогенезу и способствует этиологии множества заболеваний человека, включая сердечно-сосудистые, печеночные, почечные, воспалительные и неврологические состояния.

На сегодняшний день венетоклакс является единственным индуктором апоптоза, получившим одобрение регулирующих органов для применения у человека.

Станут ли доступны ингибиторы апоптотических каспаз с повышенной целевой специфичностью?

Войдут ли в клиническую практику средства, специально разработанные для модуляции апоптоза, для лечения солидных опухолей или других заболеваний человека, помимо гематологических злокачественных новообразований?

Возможно ли разработать комбинаторные стратегии, направленные на ингибирование апоптоза и одновременное прерывание компенсаторной активации других сигнальных каскадов RCD?

Будет ли возможно специфически ингибировать передачу сигналов апоптоза, не влияя на другие процессы, зависящие от регуляторов апоптоза, такие как дифференцировка, пролиферация и воспалительные реакции?

Здоровье и гомеостаз многоклеточных организмов зависят от жесткого баланса между пролиферацией клеток и их гибелью. В этом контексте большой объем экспериментальных данных продемонстрировал существование формы регулируемой гибели клеток (RCD), которая выполняется генетически запрограммированным процессом и, следовательно, поддается манипулированию генетическими или фармакологическими средствами [1]. За последние десятилетия были охарактеризованы многочисленные варианты РЦД на генетическом, биохимическом, функциональном и иммунологическом уровне [2,3,4,5,6,7,8]. Например, программируемая клеточная смерть (ПКС) функционально определяется как модальность РКД, активируемая в чисто физиологических условиях (т.е. при отсутствии нарушений внеклеточного или внутриклеточного гомеостаза) в контексте эмбрионального/постэмбрионального развития или взрослой ткани. гомеостаз [1, 9]. И наоборот, патологическое RCD неизменно инициируется в контексте неспособности адаптироваться к изменениям во внеклеточном или внутриклеточном гомеостазе, представляя собой фактическую программу организма по устранению чрезмерно поврежденных и/или потенциально вредных клеток, таких как клетки, инфицированные патогены [1, 10]. С биохимической точки зрения, все большее число модальностей RCD определяется Комитетом по номенклатуре клеточной смерти (NCCD) на основе механистического участия конкретных молекулярных компонентов [1, 11]. Например, апоптотическая гибель клеток определяется как форма RCD, которой способствуют протеазы семейства каспаз, а именно каспаза 3 (CASP3), CASP6 и CASP7, и инициируется CASP8 и CASP9 [1, 12, 13]. Однако в организмах млекопитающих, за исключением CASP8, апоптотические каспазы просто ускоряют RCD, поскольку их активация происходит, когда клетки уже готовы умереть [1, 14,15,16]. Это означает, что в отличие от более простых организмов (например, Caenorhabditis elegans), у которых устранение апоптотической каспазы полностью спасает клетки от гибели, у млекопитающих апоптотическую гибель клеток можно в лучшем случае замедлить, но не предотвратить с помощью фармакологических или генетических стратегий, ингибирующих активность этих каспаз. . Некроз, вызванный переходом митохондриальной проницаемости (MPT), некроптоз, ферроптоз, пироптоз, партанатоз, энтотическая гибель клеток, NETотическая гибель клеток, лизосомо-зависимая гибель клеток и аутофагия-зависимая гибель клеток представляют собой формы RCD, которые включают точные молекулярные события и, следовательно, могут также можно манипулировать с помощью фармакологических или генетических вмешательств [1,2,3,4,5,6, 17,18,19]. Недавно были идентифицированы другие модальности RCD, такие как алкалиптоз [20], купроптоз [21] и PANoptosis (включающий одновременную активацию пироптоза, апоптоза и некроптоза) [22], и их модули передачи сигналов находятся в стадии изучения. Важность этих последних форм РКР для здоровья и болезней пока неизвестна.