Норадренергическая консолидация памяти социального узнавания опосредована β

Биология связи, том 5, Номер статьи: 1097 (2022) Цитировать эту статью

1793 Доступа

5 Альтметрика

Подробности о метриках

Память социального признания (SRM) имеет решающее значение для поддержания социальных отношений и повышения выживаемости. Медиальная префронтальная кора (mPFC) является важной областью мозга, связанной с хранением SRM. Высвобождение норадреналина (NE) регулирует внутреннюю возбудимость нейронов mPFC и возбуждающую синаптическую передачу, однако роль передачи сигналов NE в схеме пути голубого пятна (LC) к mPFC во время хранения SRM неизвестна. Здесь мы обнаружили, что проекции LC-mPFC NE двунаправленно регулируют консолидацию SRM. Инфузия пропранолола и нокаут β-адренергических рецепторов (β-AR) или β-аррестина 2 в mPFC нарушали консолидацию SRM. Когда был введен карведилол, β-блокатор, который может мягко активировать передачу сигналов, обусловленную β-аррестином, мышам не было выявлено значительного подавления консолидации SRM. Нарушение консолидации SRM, вызванное нокаутом β1-AR или β-аррестина2 в mPFC, не было устранено путем активации проекций NE LC-mPFC; однако нарушенное SRM за счет ингибирования проекций NE LC-mPFC или нокаута β1-AR в mPFC было восстановлено за счет активации сигнального пути β-аррестина в mPFC. Кроме того, активация передачи сигналов β-аррестина улучшила консолидацию SRM у старых мышей. Наше исследование показывает, что проекции NE LC-mPFC регулируют консолидацию SRM посредством передачи сигналов β-AR, обусловленной β-аррестином.

Память социального признания (SRM) имеет решающее значение для установления и поддержания социальных отношений1, которые необходимы для адаптации к окружающей среде, воспроизводства и выживания2,3. У грызунов SRM оценивается по способности различать и отдавать предпочтение новым особям по сравнению со знакомыми, встречавшимися ранее. Как и в случае с другими формами обучения, социальная информация приобретается и закрепляется, когда лабильные следы стабилизируются в долговременной памяти4. Механизмы, лежащие в основе консолидации SRM, неясны.

Медиальная префронтальная кора (мПФК) имеет решающее значение для широкого спектра социального поведения1,5. mPFC включена в несколько нейросхем, которые имеют решающее значение для социальной памяти, включая вентральные цепи гиппокампа-mPFC, миндалевидное тело-mPFC и обонятельное-mPFC6,7,8. Инфузия антагонистов NMDA- или AMPA/каинатных рецепторов в mPFC предотвращает консолидацию SRM9. Эти данные свидетельствуют о том, что глутаматергическая синаптическая передача в mPFC регулирует социальные способности и память социального распознавания. Возбудимость нейронов в mPFC также имеет решающее значение для социальной памяти. Возбуждающие нейроны в mPFC образуют отдельные ансамбли, которые настроены на социальное исследование и передают информацию о социальных целях10. Активация возбуждающих нейронов в mPFC снижает социальную активность11. Хемогенетическая активация возбуждающих нейронов mPFC у мышей с дефицитом Shank3 восстанавливает сниженное социальное узнавание12. Синтез белка в mPFC необходим для консолидации SRM, но не для социального признания13. Норадреналин (НЭ) является распространенным нейромодулятором, который играет ключевую роль во внимании, восприятии и познании14. Нейроны норадреналина в голубом пятне (LC), основном источнике NE в центральной нервной системе, широко проецируются в передний мозг, включая mPFC, посредством сильно разветвленных аксональных ветвей15,16. Записи «пэтч-кламп» показали, что высвобождение NE усиливает внутреннюю возбудимость нейронов mPFC17, которая блокируется антагонистом β-адренергических рецепторов (β-AR)18. Активация β-AR также облегчает постсинаптические ответы возбуждающих синапсов пирамидных нейронов в mPFC19. Однако, участвует ли система NE LC-mPFC в SRM и как передача сигналов NE в mPFC может способствовать консолидации SRM, остается неизвестным.

β-AR представляют собой прототипные гетеротримерные рецепторы, связанные с белком, связывающим гуаниновые нуклеотиды (G-белок) (GPCR), которые реагируют на NE. Связывание лиганда вызывает конформационные изменения GPCR, которые рекрутируют гетеротримерные G-белки, что приводит к активации аденилатциклазы. Более того, лиганд-зависимое фосфорилирование GPCR способствует привлечению β-аррестина, что вызывает десенсибилизацию рецептора20. Более того, β-аррестин может действовать как каркасный белок, инициируя сигнальные пути, независимые от G-белков21. Наши предыдущие исследования показали, что передача сигналов, обусловленная β-AR/β-аррестином, в энторинальной коре головного мозга опосредует реконсолидацию памяти распознавания объектов22. Однако вклад G-белка и передачи сигналов β-AR, предвзятых на β-аррестин, в социальную память остается в значительной степени неизвестным.

18 months old, Fig. 6a, b). Thus, we expressed rM3Darr-mCherry in the mPFC of aged mice (Fig. 6c). The data showed that CNO (1 mg/kg, i.p.) treatment after the sociability test significantly increased the preference for the novel mouse in the SRM test (Fig. 6d). All the mice preferred the novel mouse to the empty cage during the sociability test (Supplementary Fig. 9). These data suggest that β-AR/β-arrestin-biased signaling could be a potential drug target for improving social memory in older individuals./p>18 months old). b Statistical graphs of exploration time and discrimination scores [Young adult, n = 12; Aged, n = 11. Left: F mouse × age (1, 21) = 9.816, p = 0.005, two-way RM ANOVA; Right: Z = 33.000, p = 0.045, Mann–Whitney U-test]. c Representative image of rM3Darr-mCherry expression in the mPFC. AAV9-hSyn-DIO-rM3Darr-mCherry and AAV9-CAG-Cre were injected into the mPFC of aged mice (>18 months old). d Statistical graphs of exploration time for the familiar (F) and novel (N) mice and discrimination scores [Saline, n = 11; CNO, n = 12. Left: F mouse × treatment (1, 21) = 4.979, p = 0.037, two-way RM ANOVA, Right: t (21) = −2.95, p = 0.008, two-tailed Student’s t test]. e Working model illustrating that LC-mPFC NE projections regulate memory consolidation of social recognition through β-arrestin2-biased signaling. *p < 0.05, **p < 0.01 and ***p < 0.001 vs indicated group. Scale bar: 100 μm./p>18 months) were used. All behavioral tests were conducted during their light off period. All animal treatments were strictly in accordance with the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and were approved by the Animal Care and Use Committee of Shanghai Medical College of Fudan University. The offsprings were genotyped using the following primer sets: 5’-CTGTTCGCATCGGAATGAAGC-3’; 5’-TGACGTCATGAACTGGGATTTCAG-3’ (Adrb1fl/fl mice); 5′-TTGCCGCAGTCTGAAGAAGC-3′; 5′-AGGAAGGATTGTCTCCCAGTATGAC-3′ (Arrb2fl/fl mice); 5’-GGTTGCACAGCAGCCCTAGAT-3’; 5’-CCGTTATGTGCACCAGACTTTAGG-3’ (Adrb2fl/fl mice); 5’-GAGACAGAACTCGGGACCAC-3’; 5’-AGGCAAATTTTGGTGTACGG-3’ (TH-Cre mice). All behavioral subjects were individually habituated to the experimenter at least for 3 days./p>

3.0.CO;2-6" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291098-1063%282000%2910%3A1%3C47%3A%3AAID-HIPO5%3E3.0.CO%3B2-6" aria-label="Article reference 4" data-doi="10.1002/(SICI)1098-1063(2000)10:13.0.CO;2-6"Article CAS PubMed Google Scholar /p>

Новости

Норадренергическая консолидация памяти социального узнавания опосредована β