Социальная травма задействует схему боковой перегородки, чтобы перекрыть социальное вознаграждение

Nature, том 613, страницы 696–703 (2023 г.) Процитировать эту статью

33 тыс. доступов

7 цитат

222 Альтметрика

Подробности о метриках

У людей травматический социальный опыт может способствовать психическим расстройствам1. Предполагается, что социальная травма ухудшает функцию вознаграждения мозга, в результате чего социальное поведение перестает приносить удовлетворение, что приводит к серьезному социальному избеганию2,3. У грызунов модель хронического социального стресса поражения (CSDS) использовалась для понимания нейробиологии, лежащей в основе восприимчивости к стрессу и устойчивости после социальной травмы, однако мало что известно о ее влиянии на социальное вознаграждение4,5. Здесь мы показываем, что после CSDS подгруппа мышей мужского и женского пола, называемая восприимчивой (SUS), избегает социального взаимодействия с неагрессивными однополыми юными мышами C57BL/6J и не развивает контекстно-зависимое социальное вознаграждение после встреч с их. Несоциальные стрессоры не влияют на социальное вознаграждение ни у одного пола. Затем, используя Fos-картирование всего мозга, визуализацию Ca2+ in vivo и записи целых клеток, мы идентифицировали популяцию нейронов нейротензина латеральной перегородки (NTLS), реагирующих на стресс/угрозу, которые активируются ювенильными социальными взаимодействиями только у мышей SUS, но не у мышей SUS. у устойчивых или не подвергающихся стрессу контрольных мышей. Оптогенетические или хемогенетические манипуляции с нейронами NTLS и их нижестоящими связями модулируют социальное взаимодействие и социальное вознаграждение. В совокупности эти данные позволяют предположить, что ранее вознаграждающие социальные цели, возможно, воспринимаются мышами SUS как социальные угрозы из-за гиперактивности NTLS-нейронов, которые блокируют обработку социального вознаграждения.

Социальное избегание проявляется при целом ряде психических заболеваний, причины которого варьируются от отсутствия интереса к социальным контактам6 до негативных эмоциональных состояний, вызванных социальными контактами7. Хотя причины социального избегания разнообразны8, прошлые социальные травмы могут привести к серьезному социальному избеганию, которое, как полагают, отражает снижение социального вознаграждения2,9. Несмотря на глубокое клиническое понимание социальной травмы и ее последствий на социальное поведение, мы очень мало знаем о лежащих в ее основе нейронных схемах. Доклинические модели социальной травмы, такие как хронический стресс социального поражения (CSDS), использовались для лучшего понимания механизмов нейронных цепей, которые контролируют эмоциональное поведение4,5,10. CSDS снижает исследовательское поведение и предпочтение естественных наград, таких как сахароза, и приводит к серьезному социальному избеганию, интерпретируемому как социальная ангедония5,10. Однако в прошлых исследованиях CSDS оценивалось социальное взаимодействие со взрослыми мышами CD-1, аналогичное тем, которые использовались в качестве агрессоров, чтобы вызвать социальную травму. Социальное избегание в этих обстоятельствах, вероятно, отражает страх или покорное поведение, а не снижение социального вознаграждения.

Чтобы лучше понять, вызван ли дефицит социального вознаграждения CSDS, мы оценили социальное поведение, протестировав социальное взаимодействие и социальное обусловленное предпочтение места (sCPP) на неопасных юных мышах того же пола C57BL/6J, которые в контрольных условиях вознаграждают. . CSDS, а не несоциальные хронические стрессоры, такие как хронический переменный стресс (CVS), блокируют социальное вознаграждение у подгруппы мышей, называемых восприимчивыми (SUS). Затем мы применили методический подход, чтобы лучше понять механизмы, с помощью которых предыдущий травматический социальный опыт со взрослым мужчиной-агрессором влияет на последующую обработку социального вознаграждения. После CSDS мыши SUS проявляют повышенную активность в нейронных схемах нейротензина латеральной перегородки (NTLS), которые блокируют социальное вознаграждение и способствуют устойчивому поведению социального избегания, даже когда они находятся в неопасной социальной ситуации.

Чтобы исследовать, как CSDS влияет на социальное взаимодействие и социальное вознаграждение, 7-8-недельные мыши мужского и женского пола дикого типа (WT) прошли стандартный CSDS с последующим тестированием социального взаимодействия с мышами CD-1 или ERα-Cre F110,11. Как описано ранее, мышей классифицировали как устойчивых (RES) или SUS на основании их поведения при социальном взаимодействии (то есть коэффициента социального взаимодействия (SI)) (рис. 1a,b,g и расширенные данные, рис. 1a,b,d). , е). За этим последовал тест резидентного злоумышленника (RI) и sCPP с 4–6-недельными однополыми ювенильными мышами C57BL/6J. Во время теста RI мыши контрольной группы (CTRL) и RES демонстрировали сходное социальное поведение по отношению к молодым особям, включая количество активного взаимодействия (то есть приближение, пристальное слежение и обнюхивание). Мыши в этих группах редко отступали, когда несовершеннолетний приближался и исследовал их, что мы определяем как пассивное социальное исследование. И наоборот, мыши SUS демонстрировали гораздо меньшую активность социального исследования, более длительную задержку до первого социального контакта и значительно большее социальное избегание во время пассивного социального исследования с несовершеннолетними (рис. 1c,d,h,i и расширенные данные, рис. 1c,f). Время социального исследования, социальное избегание и задержка расследования коррелировали с соотношением SI во время тестирования с CD-1 (расширенные данные, рис. 1g–l). Эти результаты показывают, что мыши SUS проявляют избегание не только по отношению к агрессивным взрослым мышам-самцам CD-1, но также и по отношению к неопасным однополым ювенильным мышам C57BL/6J. Затем мы использовали тест sCPP для оценки социальных предпочтений; Мыши CTRL и RES, но не SUS, сформировали социальное предпочтение контексту пары злоумышленников (рис. 1e,j), что позволяет предположить, что ювенильное взаимодействие не приносит пользы мышам SUS. Оценка sCPP коррелировала с коэффициентом SI (рис. 1f,k), а также временем социального исследования, количеством социальных избеганий и задержкой до первого социального контакта во время теста RI (расширенные данные, рис. 1m–r). Эстральный цикл самок не был связан с какими-либо различиями в формировании sCPP (расширенные данные, рис. 1s). Интересно, что мы обнаружили, что самки мышей образовывали значительный sCPP только тогда, когда молодые мыши во время кондиционирования находились в чашке из проволочной сетки (расширенные данные, рис. 1t), поэтому мы использовали этот дизайн для всех исследований на самках. Все поведенческие параметры имели нормальное распределение, за исключением социального избегания (расширенные данные, рис. 1u). Учитывая, что sCPP зависит от сохранных процессов обучения и памяти, мы провели тесты на распознавание новых объектов и новое местоположение и не обнаружили доказательств дефицита обучения и памяти у мышей SUS или RES по сравнению с мышами CTRL (расширенные данные, рис. 2a–c). . Чтобы проверить, влияет ли порядок проведения поведенческих тестов на аспекты социального поведения, мы изменили порядок тестирования (sCPP-RI-SI) на мышах дикого типа после CSDS и обнаружили аналогичные эффекты (расширенные данные, рис. 2d,e). Затем мы сначала сгруппировали мышей по показателям sCPP (социальные предпочтения) и обнаружили аналогичную положительную корреляцию с социальными исследованиями в тесте RI, а также тенденцию к соотношению SI (расширенные данные, рис. 2f,g), что снова предполагает, что эти различные социальные исследования поведение во многом коррелирует друг с другом. В совокупности эти данные подтверждают идею о том, что социальное избегание, вызванное CSDS, является результатом сбоев в обработке социального вознаграждения, что заставило нас предположить, что мыши SUS на самом деле могут воспринимать юные социальные цели как угрожающие или вызывающие стресс.