Дефицит стресса в поведении, связанном с вознаграждением, связан с нарушением регуляции миндалины и воспроизводится ею.

Биология связи, том 6, Номер статьи: 422 (2023) Цитировать эту статью

1287 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Снижение интереса/обучения к вознаграждению и оценка вознаграждения за усилия — это отдельные и распространенные симптомы нервно-психических расстройств, для которых хронический стресс является основным этиологическим фактором. Глутаматные нейроны базальной миндалины (BA) проецируются в различные области, включая прилежащее ядро (NAc). Нейронный путь BA-NAc активируется вознаграждением и отвращением, при этом многие нейроны являются моновалентными. У взрослых мышей-самцов хронический социальный стресс (CSS) приводит к снижению различительного обучения с вознаграждением (DRL), связанному со снижением активности BA-NAc, и к снижению оценки вознаграждения за усилие (REV), связанному, напротив, с увеличением BA-NAc. активность. Хроническое ингибирование столбнячного токсина BA-NAc повторяет эффект CSS-DRL и вызывает легкое снижение REV, в то время как хроническая активация BA-NAc DREADDs воспроизводит эффект CSS на REV, не влияя на DRL. Это исследование доказывает, что стрессовое нарушение обработки вознаграждения затрагивает нейронный путь BA-NAc; Двунаправленные эффекты подразумевают противоположные изменения активности в нейронах вознаграждения (обучения) и нейронах отвращения (усилия) в пути BA-NAc после хронического стресса.

У млекопитающих отдельные аверсивные события — стрессоры — стимулируют изменения в нейронных цепях, которые лежат в основе адаптивных поведенческих функций мозга, таких как эмоциональное обучение и память, что приводит к пассивному или активному реагированию на отвращение1,2. Напротив, хроническое воздействие отвращения может привести к принципиально иным изменениям в нейронных цепях, которые, в свою очередь, приводят к неадаптивной эмоциональной обработке и поведению3,4. Например, в гиппокампе и префронтальной коре хроническое отвращение приводит к атрофии дендритов глутаматных нейронов, способствуя изменению памяти обучения и поведенческого реагирования на эмоциональные стимулы3. У людей хронический стресс – главным образом хронический психосоциальный стресс – признан основным этиологическим фактором нервно-психических расстройств, включая большое депрессивное расстройство (БДР) и шизофрению5,6,7. Нейронные цепи и их патофизиологические изменения, которые являются посредниками между обработкой хронического отвращения и возникновением специфических симптомов, остаются плохо изученными. При таких расстройствах обработка вознаграждения может быть заметно ослаблена, что выражается в поведении в виде снижения интереса и обучения, а также в оценке вознаграждения за усилия (апатия) по отношению к событиям повседневной жизни8. Тот факт, что хроническая обработка отвращения может привести к изменению обработки вознаграждения, указывает на серьезные перекрестные помехи между нейронными цепями обработки отвращения и вознаграждения. Учитывая, что миндалевидное тело — это область мозга, важная для обработки стимулов как отвращения, так и вознаграждения, она может быть основным узлом в этом отношении9.

Кортикоподобное базальное ядро миндалевидного тела (БА) состоит в основном из пирамидальных глутаматергических нейронов, в том числе с аксонами дальнего действия к различным корковым и подкорковым эфферентным областям10. Появляется все больше свидетельств того, что БА участвует в различных нейронных цепях обработки отвращения и вознаграждения9. Одной из основных проекционных областей глутаматных нейронов БА является прилежащее ядро (NAc), которое включает в себя в основном ГАМКергические нейроны в своей оболочке и ядре и является еще одним важным узлом обработки вознаграждения и отвращения11. Недавние данные на мышах указывают на то, что глутаматные нейроны BA-NAc возбуждаются либо вознаграждением, либо отвращением: многие такие нейроны BA-NAc расположены в рострально-каудальном промежуточном звене BA12,13, где передняя и задняя субрегионы BA перекрываются14. Используя запись одиночных клеток in vivo12 или предполагаемые генетические маркеры15,16, большинство нейронов BA-NAc, реагирующих на эмоциональные стимулы, возбуждались либо вознаграждением (сахароза, женщины), либо отвращением (хинин, шок стопы); больше нейронов реагировало на вознаграждение, чем на отвращение, причем меньшинство реагировало на оба. С точки зрения поведения мыши приобрели оперантные реакции на подкрепление в виде фотостимуляции тел клеток BA-NAc; они реагировали с умеренной скоростью, что соответствовало включению по крайней мере некоторых из этих нейронов в нейронный путь вознаграждения17. Когда ген (Rspo2, R-спондин 2), специфичный для реагирующих на аверсию нейронов BA17, использовался для фотостимуляции нейронов BA-NAc, у мышей наблюдалось отвращение к контексту и отсутствие приобретения оперантной самофотостимуляции, что согласуется с включением этих нейронов в нейронный путь отвращения15.

13,000 genes was detected per mouse. To determine whether samples comprised primarily BA-NAc neuron somata, expression levels of brain cell type-specific marker genes were compared (Fig. 3f): expression levels of neuron gene Snap25 (synaptosomal associated protein 25 gene) and glutamate-neuron gene Slc17a7 (vesicular glutamate transporter 1 gene) were relatively high, whereas expression levels of marker genes for all other cell types were low. The genes Ppp1r1b (protein phosphatase 1, regulatory inhibitor subunit 1b) and Rspo2 (R-spondin-2), proposed as marker genes for BA reward and aversion neurons, respectively15, were both expressed (Fig. 3f). Principal component analysis (PCA) identified the absence of clear separation of BA-NAc neuron transcriptome expression in CSS and CON mice. Differential gene expression analysis (DGEA) was conducted at thresholds of absolute log2-fold change (FC) > 0.5 and nominal p < 0.001: this identified 2 down-regulated and 64 up-regulated genes in CSS compared with CON mice (Fig. 3g). Functional enrichment analysis (FEA) with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in CSS mice were enriched (false discovery rate (FDR) p < 0.05) in the gene sets, Rap1 signalling pathway (Pdgfrb, Pard3, Id1, Adcy5), Axon guidance (Sema3c, Pard3, Plxnb2, Myl9, Robo1) and MAPK signalling pathway (Pdgfrb, Gja1, Adcy5). Individual genes of interest that were up-regulated in BA-NAc neurons from CSS mice included: Gata2, encoding transcription factor GATA-binding factor 2, increased expression of which resulted in impaired dendritic outgrowth and spine formation in adult mice;27 Timp3, encoding tissue inhibitor of metalloproteinase 3 and knockout of which led to learning deficits;28 and Plxnb2, encoding the Plexin-B2 receptor which contributes to aversion-induced neuronal structural plasticity by increasing dendrite ramifications and modulating synaptic density29./p>13,000 genes was detected per mouse. Expression levels of Snap25 and Slc17a7 were relatively high; this was the case in both TeTxLC mice and control mice, although Slc17a7 expression was reduced in the former (Supplementary Fig. 6f). The astrocyte marker gene Aqp4 and microglia marker gene Ctss were expressed more highly in TeTxLC than control mice. These findings confirm that most tissue sampled was BA-NAc glutamate neurons somata, and that co-collection of astrocyte and microglia tissue was increased in TeTxLC mice. Supplementary Fig. 6i presents a confocal image of a coronal brain section including BA from a mouse injected in NAc with the retrograde tracer cholera toxin B-fluorophore 555 in which immunostaining for the microglia marker IBA1 was conducted; even in the absence of TeTxLC, the close proximity of microglial processes to glutamate neuron somata is apparent. PCA identified a clear separation between TeTxLC and control mice. DGEA (absolute log2 FC > 0.5, nominal p < 0.001) identified 23 down-regulated and 249 up-regulated genes in TeTxLC mice (supplementary Fig. 6g, h). FEA with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in TeTxLC mice were enriched (FDR p < 0.05) in the gene sets Lysosome, Cellular senescence, Apoptosis (supplementary Fig. 7), Chemokine signalling pathway and Phagosome, among others. Taken together, the findings are consistent with the following sequence of events in BA-NAc neurons: TeTxLC-induced VAMP2 cleavage, glutamate accumulation, neuronal senescence and apoptotic processes, and paracrine activation of glial cells./p>

Новости

Дефицит стресса в поведении, связанном с вознаграждением, связан с нарушением регуляции миндалины и воспроизводится ею.